PDF

Abstract: Human Cytomegalovirus (hCMV) or human herpesvirus 5 (HHV5) is one of the most common pathogens. Studies indicate the presence of infection in 60–100% of individuals. The ability to cause asymptomatic, infection and a latency promotes the persistence and spread of the virus. hCMV infection is usually asymptomatic and does not require treatment, but in some cases especially in immunocompromised persons (e.g., transplant recipients, patients with hematological malignancies, untreated HIV infected individuals) symptoms can be serious and life-threatening. The paper presents drugs currently used for treatment or prevention of hCMV infection, as well as the prospect of new treatment options. Currently, ganciclovir or valganciclovir are used as the first-line drugs and foscarnet and cidofovir are used alternatively. These drugs usually allow to control hCMV infections, however, there are important limitations. These include the toxicity and the possibility of the development of resistance, including the cross-resistance to all four drugs because they have a common mechanism of action, inhibition of viral DNA polymerase. Therefore, the creation of new drugs, with different mechanisms of action, lower toxicity and better pharmacokinetic parameters is important. Recently, the new drug, letermovir have been registered. Letermovir acts as hCMV DNA terminase inhibitor and due to the different mechanism of action the drug is active against hCMV strains resistant to DNA polymerase inhibitors, and potentially can act synergistically with them. The other drugs that are in the research stage or clinical studies include: brincidofovir, a cidofovir derivative, maribavir, a competitive inhibitor of ATP, cyclopropavir, a guanosine analog and antiviral peptides.

1. Introduction – epidemiology of hCMV infections and prophylaxis schemes. 2. Drugs approved for use in the prevention and treatment of hCMV infections. 2.1. Nucleoside analogues: ganciclovir and valganciclovir. 2.2. Foscarnet. 2.3. Cidofovir. 2.4. Letermovir. 3. Compounds with potential use in the treatment of hCMV infections. 3.1. Brincidofovir. 3.2. Maribavir. 3.3. Cyclopropavir 3.4. Antiviral peptides. 4. Summary

Streszczenie: Ludzki wirus cytomegalii (hCMV) czyli ludzki herpeswirus 5 (HHV-5) jest jednym z najpowszechniej występujących patogenów. Badania seroepidemiologiczne wykazują obecność zakażenia u 60–100% w zależności od badanej populacji. Zdolność do wywoływania zakażenia bezobjawowego oraz przechodzenia w fazę latencji sprzyja utrzymywaniu się i rozprzestrzenianiu wirusa w populacji. Zakażenie hCMV jest zwykle bezobjawowe i nie wymaga leczenia, jednak w niektórych przypadkach szczególnie u osób z obniżoną odpornością (np.: biorców przeszczepów, chorych z nowotworami hematologicznymi, nieleczonych osób zakażonych HIV) może mieć ciężki przebieg i stanowić zagrożenie dla zdrowia i życia. W pracy przedstawiono leki obecnie stosowane w terapii lub zapobieganiu wystąpieniu objawów zakażenia hCMV, a także perspektywy nowego leczenia. Zwykle jako leki I rzutu wykorzystywane są gancyklowir i walgancyklowir, a alternatywnie foskarnet i cidofowir. Leki te często pozwalają na kontrolowanie zakażeń hCMV, jednak istnieją istotne ograniczenia związane z ich stosowaniem. Należy do nich toksyczność i możliwość rozwoju lekooporności, łącznie z opornością krzyżową dotyczącą wszystkich czterech leków, gdyż posiadają wspólny mechanizm działania – hamują wirusową polimerazę DNA. Dlatego ważne jest stworzenie nowych leków o odmiennym mechanizmie działania, niższej toksyczności i lepszych parametrach farmakokinetycznych. Ostatnio zarejestrowano nowy lek – inhibitor kompleksu terminazy – letermowir, który ze względu na różny mechanizm działania jest aktywny wobec szczepów hCMV opornych na inhibitory polimerazy DNA, a także potencjalnie może wykazywać z nimi działanie synergistyczne. Obecnie trwają badania, w tym badania kliniczne, nad nowymi związkami, np.: pochodną cidofowiru, brincidofowirem, konkurencyjnym inhibitorem ATP, maribawirem i analogiem guanozyny, cyklopropawirem oraz nad peptydami przeciwwirusowymi.

1.Wprowadzenie – epidemiologia zakażeń hCMV i schematy profilaktyki zakażeń. 2. Leki zatwierdzone do stosowania w zapobieganiu i leczeniu zakażeń hCMV. 2.1. Analogi nukleozydów: gancyklowir i walgancyklowir. 2.2. Foskarnet. 2.3. Cidofowir. 2.4. Letermowir. 3. Związki o potencjalnym wykorzystaniu w leczeniu zakażeń hCMV. 3.1. Brincidofowir. 3.2. Maribawir. 3.3. Cyklopropawir 3.4. Peptydy przeciwwirusowe. 4. Podsumowanie